酶抑制剂

一、药物大类介绍

酶是一种蛋白质，就像工具一般，负责转化体内的化学物质，且极度高效。体内每个细胞里都有酶，肝脏代谢药物就是依靠酶。而酶抑制剂可以抑制酶的正常转化功能。

• 抑制酶改变其他药物效果：
  1. 阻碍某种药物的转化，例如 CYP2D6 酶抑制剂不让右美沙芬转化为右啡烷；
  2. 阻碍药物的分解，例如头孢不让乙醇分解成乙酸出去。
• 抑制酶产生本身药物效果：提升某种递质水平，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂不让乙酰胆碱分解掉，导致乙酰胆碱水平提升，胆碱受体兴奋。
• 重要提示：禁止滥用抗生素，抑制剂不予写入抗生素。

二、抑制的类型

抑制分为不可逆性抑制与竞争性抑制，竞争性抑制又分为竞争性抑制与非竞争性抑制。底物是参与反应的物质，抑制物是产生抑制的物质。以瓶装矿泉水工厂为例：

1. 不可逆性抑制

• 原理：抑制物直接破坏酶，导致酶减少，代谢能力直接丢失。必须使酶再生才可恢复能力。
• 类比：直接砸了灌水机器，得再买一个机器。

2. 竞争性抑制

• 原理：底物与抑制物有结构的相似，共同竞争代谢的机会，代谢效率自然就下降了。
• 类比：在空矿泉水瓶里混入啤酒瓶，机器灌不进去水。

3. 非竞争性抑制

• 原理：抑制物结合酶，导致酶的结构改变（变构），代谢效率就下降了。
• 类比：往灌水机器的灌水口堵点东西，矿泉水瓶的灌水效率就减慢了，也可能直接堵死。

三、细胞色素 P450 同工酶

细胞色素 P450（CYtochromeP450）简称 CYP450，是肝脏中最重要的代谢酶。CYP450 是酶的大家族，共有 18 个家族和 44 个亚家族。于 od 范围内，最常讨论的亚型是 CYP2D6、CYP3A4。

1. 酶活性改变的影响（od 范围）

若改变 2D6 与 3A4 的活性，只会改变右美沙芬、可待因、二氢可待因的药物效果：

• CYP3A4 抑制剂：提升这三者的有效代谢，减少无用代谢。
• CYP2D6 与右美沙芬：抑制 2D6 酶导致药效倾向于抗抑郁，增强 2D6 酶导致药效倾向于解离（详见右美沙芬 - 药代动力学 - 代谢）。
• CYP2D6 与可待因 / 二氢可待因：抑制 2D6 酶导致可待因无法代谢为吗啡，药物效果丢失；二氢可待因同理（详见其各自条目）。

2. CYP2D6 抑制剂（均为可逆性）

• 弱 - CYP2D6 抑制剂：苯海拉明、茶苯海明、氟伏沙明
• 中 - CYP2D6 抑制剂：舍曲林、度洛西汀、安非他酮
• 强 - CYP2D6 抑制剂：氟西汀、帕罗西汀

3. CYP3A4 抑制剂（均为可逆性）

• 弱 - CYP3A4 抑制剂：【未列举】
• 中 - CYP3A4 抑制剂：氟西汀、氟伏沙明
• 强 - CYP3A4 抑制剂：西柚汁

四、胆碱酯酶抑制剂 (ChEI)

胆碱酯酶抑制剂（Cholinesterase inhibitor，ChEI）是一类治疗阿尔茨海默病或重症肌无力的药物，也用于化学武器和杀虫剂，属于抗谵妄剂。

1. 常见药物

卡巴拉汀（Rivastigmine）、多奈哌齐（Donepezil）、加兰他敏（Galantamine）、溴吡斯的明（Pyridostigmine bromide）、新斯的明（Neostigmine）、石杉碱甲（Huperzine A）等。

2. 重要警示

滥用胆碱酯酶抑制剂极其危险！请勿滥用！滥用胆碱酯酶抑制剂极其危险！请勿滥用！

3. 药理作用

• 抑制酶活性：乙酰胆碱酯酶 / AChE 或 丁酰胆碱酯酶 / BChE

4. 药物作用

• 主要副作用：睡眠障碍、恶心呕吐、头痛、头晕、心动过缓、低血压、食欲不振、脱水、皮疹、心动过缓、体重减轻、肌肉痉挛、癫痫发作
• 严重副作用：胆碱能危象
• 主要主作用：认知增强、抗谵妄、抗阿兹海默症

5. 反制方法

胆碱酯酶抑制剂与抗胆碱药物（如苯海索、苯海拉明、帕罗西汀等）可以互相反制，但两者本身均不应当用于 od。

6. 一些事项

• 胆碱能危象表现：弛缓性麻痹、呼吸衰竭和其他类似有机磷中毒的症状和体征，其他症状包括出汗增多、唾液分泌增多、支气管分泌物增多以及瞳孔缩小；可能致死，部分胆碱酯酶抑制剂用作化学武器（如沙林毒气）。
• 案例：一名社群内重要人士，6 月 23 日晚服用 10t【某一种 ChEI，保密】后被送医抢救，至 6 月 25 日下午出院。

7. 具体药物说明

（1）石杉碱甲【非竞争性混合竞争性】

• 特性：效力强，每片常规剂量仅为 50μg=0.05mg；脂溶性好，易透过血脑屏障，进入中枢后较多分布于大脑额叶、颞叶、海马等与学习记忆密切相关的脑区，提升神经突触间隙乙酰胆碱，强化认知功能、记忆保持、记忆再现。
• 药代动力学：口服吸收迅速完全，生物利用度 96%，10min~30min 达药峰浓度，分布快；半衰期 4 小时；主要通过尿液以原形及代谢产物排出，24 小时排出给药量的 73.6%。
• 药物品牌（石杉碱甲片【单方制剂】）：
  • 瓦格兰：盒装 0.05mg× 每盒 2 板 × 每板 12 片，价格约 11 元
  • 哈伯因：盒装 0.05mg× 每盒 24 片，价格约 14 元
  • 双益平：盒装 0.05mg× 每盒 40 片，价格约 30 元

（2）多奈哌齐【可逆性】

• 别名：抗阿兹海默症药，一般以盐酸配合物（盐酸多奈哌齐）存在，俗称安理申。
• 作用机理：激动受体（σ-1/Sigma-1）、抑制酶（乙酰胆碱酯酶）
• 药物作用：
  • 主要副作用（少见）：恶心、睡眠困难、肌肉痉挛、食欲不振
  • 主要主作用：认知增强、抗阿兹海默症、恢复损伤
• 药物品牌（盐酸多奈哌齐片【单方制剂】）：
  • 思博海：盒装 5mg× 每盒 1 板 × 每板 7 片，价格约 16 元
  • 阿瑞斯：盒装 5mg× 每盒 1 板 × 每板 7 片，价格约 18 元
• 一些事项：相比于石杉碱甲，额外的 Sigma-1 受体激动引起认知增强等有利作用

（3）迷迭香【可逆性】

• 俗称：记忆之草
• 作用：好处多，改善抑郁、强化认知；使用方式：泡茶、嚼食、吸入迷迭香精油。
• 备注：2024.04.28.07:37 写入时笔者正在嚼迷迭香，习惯味道后会觉得香。

（4）咖啡因【可逆性】：【略】

五、单胺氧化酶

单胺氧化酶（Monoamine oxidase, MAO）负责分解单胺类物质（多巴胺、正肾素、血清素），抑制便可阻止单胺分解，提升单胺水平。单胺氧化酶分为单胺氧化酶 A (MAO-A) 与单胺氧化酶 B (MAO-B)。

1. 酶的功能差异

• MAO-A：主要与正肾素、血清素有关，主要针对抑郁领域。
• MAO-B：主要与苯乙胺、多巴胺有关，主要针对帕金森领域。

2. 典型单胺氧化酶抑制剂 (MAOI)

• 非选择性抑制 (MAOID)：反苯环丙胺
• MAOI-A：吗氯贝胺
• MAOI-B：司来吉兰、雷沙吉兰

3. 抑制的高血压危机

单胺氧化酶抑制会导致正肾素水平提升，酪胺可直接补充正肾素；若抑制后服用酪胺含量多的食物，会导致正肾素飙升，引发高血压危机甚至致死；MAO-B 也可能导致此现象。使用 MAOI 时应选择贴片吸收或舌下吸收。

4. 具体药物：司来吉兰【不可逆性】

• 用途：抗原发性帕金森药、抗 ADHD 药；服用方式：舌下 (1/4) t。
• 化学特性：别名 N - 丙炔基 - 甲基苯丙胺（N - 丙炔基冰毒），代谢产物为冰毒与安非他命（基本不回脑部发挥作用），可能导致冰毒、安非他命尿检假阳性；雷沙吉兰已解决此代谢产物问题。
• 药物品牌：【未列举】